横空出世，盘点血脂领域的“新星”降脂药！

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血脂领域仍存在许多未被满足的临床需求，即使是降脂“一哥”：他汀也存在疗效与剂量之间的悖论，而近年来新型降脂药物相继降世，它们有何新奇之处呢？

自从1987年首个他汀类药物获批上市，一说到降脂药物，都漏不了它。

其实降脂药物也分很多种，比如能够降低胆固醇的药物，除了他汀，还有胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂和其余调脂药（如多廿烷醇）等，又比如能够降低甘油三酯的药物，有贝特类、高纯度鱼油制剂（omega-3）和烟酸类。

在如今所谓的“后他汀时代”，还不乏年轻有为的降脂新秀横空出世，震撼古今。我们此前已经对Inclisiran、Pelacarsen的临床数据做了详细解读，也阐述了各类药物的特性。

今天，让小编再带各位来复盘一下，捋一捋降脂药物界的这些“新星”。

突破桎梏的药物，siRNA

若要盘点2020年降脂药物领域最大的惊喜，那不得不提Inclisiran。

Inclisiran是一种小干扰核糖核酸（siRNA），也是心血管领域首款靶向siRNA药物。我们知道，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）会抢占肝细胞上的低密度脂蛋白受体（LDLR），当血液经过肝脏，由于没有足够的LDLR与血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）结合并带入肝脏降解，于是LDL-C水平越来越高，最终致使高胆固醇血症。

Inclisiran的神奇之处，就在于它可以通过RNA干扰技术特异性地裂解和沉默肝细胞内编码PCSK9蛋白的mRNA，达到降低LDL-C的治疗目标，且维持时间长。

这到底是个什么神奇操作呢？

Inclisiran进入血液后，会首先利用“工具人”——n-乙酰半乳糖胺（GaINAc）和肝细胞膜上的一种特别的受体——唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，进入肝细胞内，此时ASGPR、GalNAc和siRNA双链离别，ASGPR返回肝细胞膜表面，GalNAc被利用完后分解。

图1 Inclisiran进入血液后

而siRNA则缓慢释放入胞浆中，与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，并在反义链的介导下与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，并促使其降解。这样一来，PCSK9也就大幅度降低，达到靶向降低LDL-C的目标。

图2 Inclisiran与PCSK9的mRNA结合

2020年美国心脏协会科学年会（AHA2020）公布了Inclisiran Ⅲ期研究——ORION-9、ORION-10以及ORION-11的汇总分析。

这三项研究中，患者入组前至少接受30天稳定的最大耐受剂量他汀治疗（或有记录的他汀不耐受），研究期间不调整他汀用法用量，联合或不联合依折麦布。

而该分析发现，与安慰剂相比，Inclisiran组LDL-C降幅超过50%，无论是根据年龄分组还是性别分组，各组之间Inclisiran治疗的LDL-C降幅百分比都相当，且能够有效且持久地降低LDL-C水平，显著减少主流心血管不良事件风险，安全性良好。

值得一提的是，2020年12月，Inclisiran在欧盟获批，而国内三期临床也正在进行中。

针对蛋白酶的抑制：PCSK9i

PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主流由肝脏产生。由于其对LDLR的干扰作用，近年来PCSK9抑制剂逐步受到临床的瞩目。

图3 PCSK9的晶体结构

基于PCSK9与LDLR之间“剪不断理还乱”的关系，PCSK9抑制剂的作用关键就在于可以和PCSK9中与 LDLR相互作用部位的临近区域结合，从而阻止 PCSK9 与LDLR的相互作用。

避实就虚的产物：反义寡核苷酸药物

脂蛋白（a）[Lp（a）]是一种在肝脏中产生的致动脉粥样硬化的脂蛋白，其水平主流由基因决定，不受饮食或运动的影响，因此想要降低Lp（a），还须要借助外力。然而迄今为止，尚无靶向降低Lp（a）的药物获批用于临床。

不过车到山前必有路，经过一系列临床探究，人们发现反义寡核苷酸可以与Lp（a）的mRNA相结合，从而抑制其mRNA转化为蛋白质，达到降低Lp（a）水平的目的。而Pelacarsen（TQJ230）就是首个Lp（a）靶向反义寡核苷酸降脂药。

图4 Pelacarsen降低Lp（a）水平的机制

Pelacarsen进入血液循环后会特异性地与肝细胞膜上的ASGPR结合，通过胞吞的方式进入肝细胞内。

等Pelacarsen进入了肝脏，就会选择性结合肝细胞核中的载体蛋白（a）[Apo（a）] mRNA，并诱导RNase H1裂解Apo（a）mRNA，从而阻止Apo（a）蛋白的合成，以此为主流组成部分的Lp（a）的水平自然也就下降了。

此前，为评估Pelacarsen的有效性和安全性，其IIb 期研究针对确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，包括冠心病、心梗、外周动脉疾病、卒中/短暂性脑缺血），且基线Lp（a）水平 ≥60 mg/dL（~≥150 nmol/L）的患者进行了探索。

该项国际、多中心、剂量范围探索的随机对照研究后果显示，患者的Lp（a）呈剂量依赖性降低，而20 mg/QW剂量组降幅最大，达80%，且97.7%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dL以下的适宜水平（P

图5 Pelacarsen IIb 期研究：98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下的适宜水平

当前，Pelacarsen的全球大规模III期临床研究——HORIZON正在进行中，相信其后果将进一步验证干预Lp（a）带来的心血管获益。

尾声

数十年来，心血管血脂领域的发展从未止步，为进一步降低人类的心血管疾病风险，临床始终努力探索着更有效且长效的降脂药物。

除上述药物外，也有其余值得期待的非他汀类药物，如Evinacumab。

相信在未来，将会有更多更优秀的降脂药物出现，为血脂异常患者带来助益。

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参考文献：

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[3] Raal FJ, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS, Wijngaard PLJ, Curcio D, Jaros MJ, Leiter LA, Kastelein JJP; ORION-9 Investigators. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1520-1530.

[4] Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, Tardif JC, Baum SJ, Steinhagen-Thiessen E, Shapiro MD, Stroes ES, Moriarty PM, Nordestgaard BG, Xia S, Guerriero J, Viney NJ, O'Dea L, Witztum JL; AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2020 Jan 16;382(3):244-255.

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