成功靶向p53、RAS，新型双特异性抗体，来了

在许多肿瘤中，RAS和p53蛋白是最常见的两个发生突然变化的蛋白。

p53是一种肿瘤抑制因子，可以帮助健康细胞修复损伤DNA，或在损伤无法修复的情形下促进细胞凋亡。肿瘤在p53发生突然变化，功能关闭后，会不受控制地生长，而且使用药物来重新激活已失活的p53十分困难。

RAS（包括KRAS，NRAS和HRAS）是癌症驱动基因，RAS突然变化蛋白会向细胞发出信号，使细胞的生长失去控制。由于RAS蛋白表面光滑，缺乏明显的结合位点，一直难以用抑制剂进行靶向。

此外，靶向RAS和p53还有一个共同的难点：这两种蛋白都在细胞内发挥作用，传统的抗体须要靶向细胞表面的抗原靶点，不易进入细胞内部发挥作用。

3月1日，Science、Science Immunology和Science Translational Medicine分别发表了1项最新研究后果，介绍了美国约翰霍普金斯大学Bert Vogelstein教授团队开发的一种新型双特异性抗体疗法。研究人员利用这种双特异性抗体成功靶向了p53和RAS，在体外和动物肿瘤模型中进行的测试也证明了这种疗法抑制肿瘤生长的潜力。

来源：Science、Science Immunology和Science Translational Medicine

Bert Vogelstein教授是癌症基因组学领域的先驱。1989年，他的团队发现p53基因是癌症中最常见的突然变化基因，而且揭示了癌症是由特定的癌基因和抑癌基因的基因改变逐渐累积所致使的。

Bert Vogelstein教授（来源：约翰霍普金斯大学医学院）

在研究过程中，研究人员注意到，RAS和p53突然变化蛋白虽位于胞内，但会在细胞内水解产生肽，这些肽段可在与人类白细胞抗原（HLA）蛋白造成复合物（pHLA）后被呈递在细胞表面，这种肽也被称为突然变化相关新抗原（mutation-associated neoantigens，MANAs）。

为了利用这种真正的肿瘤特异性细胞表面抗原，他们开发了一种TCR–m（TCR-mimic）抗体。与TCR相比，TCRm抗体具有更高的亲和力，并且容易转换为全长抗体、抗体药物偶联物和双特异性抗体等形式。

研究人员测试了一个抗体片段库，筛选了选择性靶向突然变化pHLA复合物的TCRm单链可变片段（scFvs），利用这些片段设计了不同的双特异性抗体，并最终选择了下图这种单链双抗的形式（scDb），其中表现最优的H2-scDb即使在非常高的浓度下也不会与正常细胞的pHLA复合物结合，且能有效诱导T细胞免疫应答。

来源：参考资料[1]

第1项研究中，在肿瘤细胞携带有p53基因特异性突然变化的小鼠模型中，H2-scDb显著抑制了肿瘤的生长。

来源：参考资料[1]

第2项研究中，两种RAS双抗V2-U scDb和L2-U scDb能够诱导T细胞活化，特异性识别并杀死表达内源性水平RAS突然变化蛋白的癌细胞。

来源：参考资料[2]

第3项研究中，同样类型的双特异性抗体在T细胞癌症的动物模型中可以选择性地杀死癌性T细胞，不会攻击大部分健康的T细胞。

总的来说，这种双特异性抗体对常见突然变化的pHLA具有高度特异性，并且能够以极低的抗原密度诱导靶细胞的杀伤，未来可用于靶向那些此前难以成药的靶点，实现特异性更高的抗癌治疗。

参考资料：

[1] Hsiue H. E. et al. Targeting aneoantigen derived from a common TP53 mutation. Science (2021)

[2] Douglass J. et al. Bispecific antibodies targeting mutant RAS neoantigens. Science Immunology (2021)

[3] Paul S. et al. TCR beta chain-directed bispecific antibodies for the treatment of T-cell cancers. Science Translational Medicine (2021)

[4]New immunotherapy drugs target two evasive cancer-driving proteins（来源：Science）

[5] Mutant Gene-Targeted Immunotherapy Approach Developed（来源：约翰霍普金斯大学医学院）

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