成功靶向p53、RAS，新型雙特異性抗體，來了

在許多腫瘤中，RAS和p53蛋白是最常見的兩個發生突然變化的蛋白。

p53是一種腫瘤抑制因子，可以幫助健康細胞修復損傷DNA，或在損傷無法修復的情形下促進細胞凋亡。腫瘤在p53發生突然變化，功能關閉后，會不受控制地生長，而且使用藥物來重新激活已失活的p53十分困難。

RAS（包括KRAS，NRAS和HRAS）是癌症驅動基因，RAS突然變化蛋白會向細胞發出信號，使細胞的生長失去控制。由于RAS蛋白表面光滑，缺乏明顯的結合位點，一直難以用抑制劑進行靶向。

此外，靶向RAS和p53還有一個共同的難點：這兩種蛋白都在細胞內發揮作用，傳統的抗體須要靶向細胞表面的抗原靶點，不易進入細胞內部發揮作用。

3月1日，Science、Science Immunology和Science Translational Medicine分別發表了1項最新研究后果，介紹了美國約翰霍普金斯大學Bert Vogelstein教授團隊開發的一種新型雙特異性抗體療法。研究人員利用這種雙特異性抗體成功靶向了p53和RAS，在體外和動物腫瘤模型中進行的測試也證明了這種療法抑制腫瘤生長的潛力。

來源：Science、Science Immunology和Science Translational Medicine

Bert Vogelstein教授是癌症基因組學領域的先驅。1989年，他的團隊發現p53基因是癌症中最常見的突然變化基因，而且揭示了癌症是由特定的癌基因和抑癌基因的基因改變逐漸累積所致使的。

Bert Vogelstein教授（來源：約翰霍普金斯大學醫學院）

在研究過程中，研究人員注意到，RAS和p53突然變化蛋白雖位于胞內，但會在細胞內水解產生肽，這些肽段可在與人類白細胞抗原（HLA）蛋白造成復合物（pHLA）后被呈遞在細胞表面，這種肽也被稱為突然變化相關新抗原（mutation-associated neoantigens，MANAs）。

為了利用這種真正的腫瘤特異性細胞表面抗原，他們開發了一種TCR–m（TCR-mimic）抗體。與TCR相比，TCRm抗體具有更高的親和力，并且容易轉換為全長抗體、抗體藥物偶聯物和雙特異性抗體等形式。

研究人員測試了一個抗體片段庫，篩選了選擇性靶向突然變化pHLA復合物的TCRm單鏈可變片段（scFvs），利用這些片段設計了不同的雙特異性抗體，并最終選擇了下圖這種單鏈雙抗的形式（scDb），其中表現最優的H2-scDb即使在非常高的濃度下也不會與正常細胞的pHLA復合物結合，且能有效誘導T細胞免疫應答。

來源：參考資料[1]

第1項研究中，在腫瘤細胞攜帶有p53基因特異性突然變化的小鼠模型中，H2-scDb顯著抑制了腫瘤的生長。

來源：參考資料[1]

第2項研究中，兩種RAS雙抗V2-U scDb和L2-U scDb能夠誘導T細胞活化，特異性識別并殺死表達內源性水平RAS突然變化蛋白的癌細胞。

來源：參考資料[2]

第3項研究中，同樣類型的雙特異性抗體在T細胞癌症的動物模型中可以選擇性地殺死癌性T細胞，不會攻擊大部分健康的T細胞。

總的來說，這種雙特異性抗體對常見突然變化的pHLA具有高度特異性，并且能夠以極低的抗原密度誘導靶細胞的殺傷，未來可用于靶向那些此前難以成藥的靶點，實現特異性更高的抗癌治療。

參考資料：

[1] Hsiue H. E. et al. Targeting aneoantigen derived from a common TP53 mutation. Science (2021)

[2] Douglass J. et al. Bispecific antibodies targeting mutant RAS neoantigens. Science Immunology (2021)

[3] Paul S. et al. TCR beta chain-directed bispecific antibodies for the treatment of T-cell cancers. Science Translational Medicine (2021)

[4]New immunotherapy drugs target two evasive cancer-driving proteins（來源：Science）

[5] Mutant Gene-Targeted Immunotherapy Approach Developed（來源：約翰霍普金斯大學醫學院）

成功靶向p53、RAS，新型雙特異性抗體，來了