豬不易患糖尿病的背地機制：豬膽酸與糖尿病之間的關聯

《Cell Metabolism》揭示豬不易患糖尿病的背地機制：豬膽酸通過不同的TGR5和FXR信號機制來改善葡萄糖穩態。但豬膽酸是如何引發研究人員關注的？2021年3月5日，《Nature Communications》在線發表香港浸會大學中醫藥學院賈偉教授研究文章，闡述如何發現豬膽酸與糖尿病之間的關聯。該研究采用5個臨床隊列，1500+例受試者，驗證HCAs有望成為臨床代謝性疾病術后恢復或早期預測的生物標志物。

膽汁酸定量方法建立

要闡明豬膽酸和糖尿病的關系首先須要對豬膽酸在內的膽汁酸進行絕對定量。為此，賈偉教授研究團隊通過膽汁酸成分標準品積累與方法開發，最終可以對50+種膽汁酸進行絕對定量分析，其中包含非結合型膽汁酸（CA、CDCA、LCA、HCA等）、結合型膽汁酸（GHCA、TDHCA、TCDCA、THCA等），相關成果發表于《Analytical Chemistry》。

HCAs與糖尿病有何聯系？

橫斷面研究1：來自上海的1107名參與者,其中585名健康瘦人，419名超重肥胖者，103名超重肥胖合并糖尿病患者。后果發現肥胖和糖尿病與血清中HCAs水平降低顯著相關, HCAs和BMI、空腹和餐后血糖、胰島素水平、HOMA-IR呈顯著負相關。

橫斷面研究2：26名血糖正常人、30名糖尿病前期、35名新發糖尿病患者的血清和糞便膽汁酸檢測發現，隨著血糖調控能力的下降，血清HCAs（HCA、HDCA、GHCA、GHDCA）和糞便HCAs（HCA、HDCA）都顯著下降，與臨床空腹和餐后血糖呈顯著負相關。（進一步驗證橫斷面研究1后果）。

血糖調控后，HCAs有何變化？

胃旁路代謝手術（RYGB）干預：對來自上海的38名肥胖和糖尿病患者進行手術干預，對術前、術后3、6、12個月時間點進行膽汁酸譜檢測，后果顯示，術后臨床指標得到改善，BMI、空腹餐后血糖、HBA1C、HOMA-IR在術后12個月內逐漸降低。血清總膽酸術后逐漸升高， 12個月顯著高于術前。不同的是，HCAs水平在術后1個月就大幅上升，此后維持上升趨勢。可見相比臨床指標HCAs能夠更早地提示代謝功能改善的特征。術后2年，將38名患者分為了緩解組（26人）和未緩解組（12人）。術前膽汁酸水平顯示，兩組總膽汁酸水平無顯著差異，而HCAs水平在緩解組顯著高于未緩解組，表明術前HCAs水平具有預測代謝手術恢復情形的能力。

HCAs可否成為未來代謝健康的預測指標？

隊列研究1：來自上海的132名十年隨訪人群的基線樣本在基線時代謝指標正常，十年后46人維持代謝健康，86人代謝非健康。十年后代謝維持健康人的基線HCAs水平顯著高于代謝非健康個體，表明血清中HCAs是健康個體預測未來代謝后果的有力指標。

隊列研究2：來自北京的207名參與者（基線水平代謝指標正常）進行五年隨訪，五年后117人維持代謝健康，90人代謝非健康。五年后代謝維持健康人群的基線HCAs水平顯著高于代謝非健康。該樣本集來自北京，獨立于來源于上海前四個樣本集，并在另一個獨立實驗室進行檢測。表明HCAs指標后果具有良好的可驗證性以及穩健的預測能力。

以上5個臨床樣本集研究后果提示HCAs有望成為臨床代謝性疾病術后恢復或早期預測的生物標志物。